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第三 单基因遗传病及相关检测技术 01（第1页）

第三节　单基因遗传病及相关检测技术01

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我国是人口大国，也是出生缺陷发生率较高的国家。

据估计，我国出生缺陷发生率在5.6%左右，每年新增出生缺陷数约90万例，其中单基因病约占0.38%。

单基因疾病是由单一基因异常引起的，并以传统孟德尔模式遗传：常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和非传统孟德尔遗传的母系遗传等。

以常染色体显性遗传为例，男女子代发病风险均为50%，可能会导致疾病在家族中代代遗传的现象。

单基因遗传病发生的主要原因是基因序列的改变导致蛋白质数量或功能异常。

可能存在单个错义突变（将一个核苷酸换成另一个）、一个或多个核苷酸的插入、一个或多个核苷酸的缺失、基因部分的扩增或基因内的其他重排及甲基化异常。

根据突变位点的不同，其编码的蛋白质表达受阻，或者其蛋白稳定性、结构可能发生改变，进而导致蛋白质活性发生改变（更高或更低的活性），而不影响蛋白质功能的同义突变绝大多数都是不致病的，但某些看似“同义突变”

的变异可能会影响信使核糖核酸（mRNA）的剪接，是致病性的。

一、单基因遗传病遗传模式与家系分析原则

常染色体显性遗传病是22对常染色体中的一对基因中的一个发生异常的结果。

患有常染色体显性遗传病的个体，其子代有50%的机会遗传其异常变异并表现出表型。

在部分情况下，没有家族史的患者，可能是新发突变所致。

因此，没有阳性家族史并不排除常染色体显性遗传病。

通常，常染色体显性疾病涉及结构蛋白或相关受体，其家系内可能存在表型差异，表现程度不同（表型异质）。

例如，受影响非常轻微的父母可能有一个受影响更严重的子代。

例如Treacher-s综合征是一种表型差异较强的常见颅面疾病，导致这种现象的机理尚不明确。

常染色体隐性遗传病是基因两个拷贝发生异常的结果，分别从双亲传递而来。

父母各有一个正常和一个异常拷贝等位基因，为无症状携带者。

携带者夫妇每次怀孕都有25%的风险生下受累男婴或女婴。

通常，常染色体隐性疾病通常涉及酶类蛋白的合成。

这些酶缺乏导致先天性代谢障碍以及多发畸形等综合征。

例如，Smith-Lemli-Opitz综合征包括小头畸形、腭裂、特征性面部外观、心脏缺陷、男性**异常、多指，以及生长发育和智力发育迟缓，其原因是胆固醇代谢通路发生异常。

X连锁疾病，顾名思义是由位于X染色体上的基因异常引起的。

据文献统计，患有X连锁疾病的男性比女性更易发生症状。

携带有一个X连锁隐性异常基因的女性可能只有轻微症状或无症状，而男性则表现出完全的症状，这种差异现象是X随机失活所导致，其女性的一条X染色体在发育早期发生了失活。

相比之下，患有X连锁显性遗传病的女性会有症状。

一些X连锁显性疾病，如Rett综合征，其基因的失活导致男性胚胎发育发生阻滞。

在X连锁遗传中，由于男性子代从母亲那里获得X染色体，携带者母亲的每个男性子代都有50%的机会遗传异常基因，其女性子代都有50%的概率遗传异常基因而成携带者，50%的概率遗传正常基因。

而一个患有X染色体连锁疾病的男性如果能够生育，就会将异常的X连锁等位基因传给他的每个女性子代，她们将成为致病基因的携带者，而男性子代都不会继承其异常基因（儿子从父亲那里承接的是Y染色体）。

受累男性通过携带者女儿将缺陷基因传递给外孙，可能有一半的外孙受累，血友病就是一种X连锁遗传的典型例子。