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四、二代测序检测报告解读

目前，二代测序检测报告建议以ACMG指南为标准，检测结果中需列出具体的变异位点信息，包括基因名称、所参考的人类基因组版本号、基因或转录本参考序列（NM_编号）和版本号、核苷酸变异、氨基酸变异、外显子内含子序号、等位基因杂合性、染色体编号和坐标、变异的亲源等，提供对该变异致病性的判断及支持该判断的依据和文献。

其中变异位点的命名可按照人类基因组变异协会（Humaioy，HGVS）的规定；转录本的选择建议采用基因座参考基因组序列数据库（Lenomic，https：.lrg-sequence.）界定的转录本或多个国际数据库公认的主要转录本；对于变异位点致病性的评级建议根据ACMG的指南分为致病、疑似致病、临床意义未明、疑似良性、良性5个等级。

指南提供了28个标准，每个标准对应了一个代码（如PVS1、BA1）代表不同类型的证据，每个标准的代码由致病性和强度两部分组成，致病性又分为良性（B）及致病（P），证据强度由强到弱依次分为单独证据（A）、非常强（VS）、强（S）、中等（M）、支持（P），除此之外，指南提供了相应的组合规则对突变位点进行判定。

当前临床进行产前WES或WGS的主要挑战之一，是这些检测的潜在检测周期长。

尽管通过孕早期扫描测量NT和唐氏综合征筛查，在妊娠早期发现严重或致死的先天性疾病的频率越来越高，但大多数胎儿结构异常需要在孕18~22周的孕中期超声扫描中才能被发现。

这意味着必须快速完成基因检测，以便在怀孕期间为决策提供信息，这就要求DNA测序和数据注释分析的环节必须快速准确。

使用针对特定胎儿异常的基因panel的分析流程也可以缩短分析周期，要实现这一点，必须具有特定和明确的表型，这在产前尤其具有挑战性。

因此，实际上WES可能是目前实现快速诊断的最有效手段。

随着对变异的理解不断加深，WES可能有助于告知未来目标基因panel的信息，对我们进行WES注释与分析的水平提出了更高的要求。

尽管产前超声和磁共振成像取得了进展，但胎儿表型采集的困难使得产前基因型-表型相关性比产后更具挑战性。

由于实施超声检查的从业人员的技能水平差异很大，可能导致胎儿结构异常的过度诊断或诊断不足。

出于这些原因，在解释之前未报告的变异时必须非常谨慎，以避免过度解释潜在的正常变异。

除此之外，还有一些微妙的特征改变，许多单基因疾病不能用胎儿超声确定。

胎儿疾病的表型异质性、不完全外显率和仅在孕晚期出现的超声异常会使解释遗传变异更加复杂。

有些表型是无法通过产前影像确定的，例如一些发育迟缓和智力残疾相关的疾病。

因此，当没办法获取胎儿细节的表型时，很难确定最合适的候选基因或应用正确的基因panel。

当妊娠终止后，由相关专家进行的产后检查或胎儿尸检，也可以帮助细化相关表型和确定目标基因而进行更具体的研究。

其最终产前WES的报告均应当经过检验人员、生信人员、医学遗传学专业技术人员以及临床医学专业和母胎医学专业医师的审核。

对于复杂疑难病例，应当建立长效的会诊机制，由多个相关专业技术人员共同讨论。

当基层医疗机构产科门诊等接诊相关具有产前诊断指征的家庭后，建议严格按照相关法律法规和诊断流程进行规范化的处置。

在诊断过程中，如遇诊断困难或因诊疗条件受限无法继续诊治的患者，建议及时向上级医院产前诊断中心转诊；经区域产前诊断中心明确诊断后的患者，行遗传咨询并制定相应方案后应向下级医院转诊，可转至相应基层医疗机构继续随访和后续管理。

通过规范化进行双向转诊，简化转诊手续、缩短转诊时间、提高转诊效率及降低因转诊程序烦琐给患者带来的风险。

五、单基因病与PGT-M

罕见遗传病作为出生缺陷的重要组成部分，80%~85%具有遗传基础，且绝大多数由基因突变导致。

根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病或病变，目前全球已知6000~8000种，50%在出生或儿童期即发病，仅有少于6%的罕见病具备有效治疗方法，患者生存及生活质量严重受损。

因人口基数庞大，中国目前估计约有2000万名罕见病患者，所以罕见病在我国并不罕见。

若要从根本上减少并防止罕见病的发生，必须进一步完善孕前遗传学咨询、产前检查与疾病筛查体系，从源头进行阻断。