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第三 单基因遗传病及相关检测技术 01（第4页）

Hb-Bart’s综合征是其中最严重的类型，特点是胎儿期发病，全身水肿、胸膜腔和心包积液，严重的低色素性贫血，见于没有ABO血型或Rh血型不相容的情况。

其他临床特征包括：明显的肝脾肿大、髓外造血、脑积水、心脏和泌尿生殖系缺陷。

通常在新生儿期发生死亡。

HbH病的特点是小细胞、低色素溶血性贫血、脾肿大、轻度黄疸，时有地中海贫血式的骨骼变化。

患有HbH病的个体可能会患胆结石，在应答氧化药物和感染时发生急性溶血。

β地中海贫血（βthalassemia）的特征是血红蛋白β亚单位合成减少，导致小细胞性低色素贫血，外周血涂片上可见有核红细胞，血红蛋白定量分析时显示成人血红蛋白（HemoglobinA，HbA）含量降低。

患重型地中海贫血的个体表现为严重的贫血和肝脾肿大，通常在出生后头两年需就医。

如果不治疗，受累的患儿生长发育严重滞后，预期寿命缩短。

通过规律的输血和减少输血所致铁超载的驱铁治疗，可以获得正常的生长发育，大大改善预后。

中间型地中海贫血患者出现症状较晚，只有轻度的贫血，不需要规律的输血治疗。

这些患者可能因继发性的肠道铁吸收增加，又不能有效地造血而带来铁超载的风险。

1.地中海贫血发病机制

地中海贫血发病的主要原因是由于珠蛋白基因缺失或者突变造成一种或几种珠蛋白肽链合成障碍引发病症，使得血红蛋白中的α珠蛋白和β珠蛋白比例严重失衡，由于基因的缺失造成α和β珠蛋白链合成速度失去平衡引发的贫血。

地中海贫血的基因型和表现具有多样化特征，有α型、β型、δ型和δβ型四种，而α和β两种类型最为普遍。

根据其基因型和病情轻重分为重型、中间型和轻型三种。

2.地中海贫血临床诊断标准

（1）β地中海贫血。

年龄大于12个月的先证者，可以建立β地中海贫血的诊断，包括小细胞性低色素贫血的血液学异常、外周血涂片显示有核红细胞以及血红蛋白分析揭示HbA量降低和HbF升高。

年龄小于12个月的先证者，β地中海贫血的诊断也可以确立。

新生儿筛查阳性或提示性结果：在出生时检测不到HbA，可以诊断为β0型地中海贫血（曾被称为库利氏贫血，此型患者没有β珠蛋白合成）；在新生儿期，依靠筛查不可能明确地诊断β+型地中海贫血（此型患者有β珠蛋白合成，但量较少），因为HbA量虽然降低但仍在婴儿的正常值范围内；外周血涂片检测到小细胞性低色素红细胞和有核红细胞；HBB基因检测到两个致病性变异等位基因。

（2）α地中海贫血：Hb-Bart’s综合征的诊断依据：严重的大细胞低色素性贫血，无ABO或Rh血型不合；网织细胞增多，可大于60%；外周血涂片上有大量低色素红细胞、异嗜红细胞和大量的有核红细胞；血红蛋白分析显示血红蛋白A含量减少或完全缺失，血红蛋白Bart’s含量增加；HBA1和HBA2中所有四个α-珠蛋白基因缺失或失活（例如，两条染色体上的HBA1和HBA2纯合子缺失，--），并进行家系验证。

HbH疾病诊断依据：轻度至中度（罕见严重）小细胞低色素性溶血性贫血；中度网织细胞增多（3%~6%）；外周血涂片见异嗜红细胞增多，以及极少数有核红细胞；新鲜血液涂片经1%灿烂甲酚蓝孵育1~3小时后，可见HbH包涵体红细胞；血红蛋白分析提示0.8%~40%的HbH和60%~90%的血红蛋白A；基因检测HBA1和HBA2中，三个α珠蛋白基因缺失或失活，并进行家系验证。

3.地中海贫血治疗

重型地中海贫血：定期输血可以纠正贫血，抑制红细胞生成，抑制胃肠道对铁的吸收。

在开始输血之前，必须进行乙肝疫苗接种和进行深入的红细胞抗原类型分析，包括Rh、Kell、Kidd和Duffy血型以及血清免疫球蛋白测定。

血清免疫球蛋白测定确定患者是否有IgA缺乏症，因为他们准备输血之前需要特殊的血液准备（反复洗涤）。

输血方案是特别设计的，通常每两到三周输血一次，维持血红蛋白（Hb）浓度为95~100gL。

中间型地中海贫血：对患有中间型地中海贫血症的患者进行治疗的主要手段是脾切除术和叶酸补充，也可通过骨髓移植和脐血干细胞移植对患者进行治疗，治疗时需预防输血后铁过载、心脏疾病和骨质疏松等继发症。

4.再发风险与产前诊断

β地中海贫血与α地中海贫血都是以常染色体隐性遗传方式遗传。

理论上β地中海贫血受累个体的同胞受累的风险为25%，50%的概率为无症状的携带者，其余的25%为完全正常。

杂合子（Heterozygotes，即携带者）可能有轻微的贫血，但没有任何临床症状。

携带者通常被称为轻型地中海贫血症。