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第三 单基因遗传病及相关检测技术 01（第5页）

建议对高危人群（包括家庭成员、配子捐献者和高危族群的个体）进行携带者筛查。

一旦在高危的夫妇中确定了HBB的两个致病变异，需行产前诊断或胚胎植入前基因诊断。

对于α地中海贫血，理论上来说，每个Hb-Bart’s综合征患者的同胞有25%的概率为Hb-Bart’s综合征，50%的概率为α地中海贫血特征，2个顺式基因缺失或失活（-αα），还有25%的概率完全正常。

如果父母一方为α地中海贫血特征，有2个顺式α基因缺失（-αα），另一方是α地中海贫血沉默携带者（1基因缺失，-ααα），子女为HbH病患者，每个同胞有25%概率为HbH病、25%的概率为α地中海贫血特征、25%的概率为α地中海贫血沉默携带者，还有25%的概率完全正常。

通过选择合理合适的产前筛查和产前诊断技术，不仅对地中海贫血高危孕妇胎儿基因进行早期诊断，减轻患者的痛苦，而且对今后采取措施预防和控制重症地贫儿的出生，提高人口质量起到积极的作用，同时对保障母体安全，减轻家庭和社会负担具有重要意义。

（二）软骨发育不全（Adroplasia）

1.临床表现

软骨发育不全是一种儿童致死致残性生长发育障碍性疾患。

患者有非匀称性身材矮小、大头畸形及相关特殊面容（伴有额头隆起、面中部后凹和鼻梁塌陷）。

婴儿期典型表现为肌张力低下和运动发育迟缓。

尽管颅颈交界处受压会增加婴儿死亡的风险，但智力发育和预期寿命通常接近于正常水平。

其他并发症还包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中耳功能障碍、脊柱后凸和椎管狭窄。

2.发病机制

软骨发育不全属于常染色体显性遗传性疾病，成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因是其主要致病基因。

FGFR3基因编码蛋白是编码人类4种成纤维细胞生长因子受体之一，这4种受体都是影响细胞增殖的细胞表面受体。

FGFR3蛋白由具有3个免疫球蛋白样区域的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶组成，其在软骨细胞膜上广泛表达，作为一种负调节因子抑制软骨成骨，从而影响长骨的生长发育。

当FGFR3基因发生功能获得性突变时，引起FGFR3蛋白配体独立激活并释放抑制信号，进而导致软骨发育不全的发生。

3.诊断标准

软骨发育不全的患者具有典型临床表现，影像学表现为头颅顶部增大，全身管状骨变短、增粗、骨干骺端改变，骨皮质密度增高，尾椎椎弓根间距狭窄，髂骨变圆，髋臼宽而平，坐骨小切迹狭窄，等等，通常可做出临床诊断，并建议行FGFR3基因检测进一步确诊。

Krakow等团队描述了孕期从16~28周孕龄使用三维超声检查来加强对面部特征、四肢骨骼和肢体相对比例进行评估；Chitty发表了软骨发育不全胎儿的各种超声影像特征及频率。

4.治疗

本病尚无特效治疗，一般需要多学科团队合作予以对症处理。

生长激素曾作为软骨发育不全患儿改善矮小的一种治疗方法，但研究发现其对于成年终身高的改善不显著，平均成人身高增加约3cm，不常规推荐使用。

5.再发风险与产前诊断

软骨发育不全以常染色体显性方式遗传。

大约80%的软骨发育不全患者是新发突变致病变异所致，其父母通常身高正常。

这样的父母再有一个患有软骨发育不全的孩子的风险很低。

患有软骨发育不全的个体，如果与一个身高正常的伴侣有生育需求时，其每次怀孕有50%的风险生下一个患有软骨发育不全的孩子。

当父母双方都患有软骨发育不全时，其子女正常身高的概率为25%，发生软骨发育不全的风险为50%，其纯合子型软骨发育不全（致死性）的风险为25%。

如果在患病的父母中发现FGFR3致病性变异，则可以行胚胎植入前诊断或对胎儿行产前诊断。